الدكتور أحمد فوزى يكتب : الفيروسات المسببة للأورام ..فيروس الورم الحليمي البقري كمثال

بدأ تاريخ علم الفيروسات المسببة للأورام عام ١٩٠٨ عندما نقل عالمان دنماركيان هما فيلهلم إلرمان وأولوف بانج لوكيميا الدجاج من طائر مصاب باللوكيميا إلى طائر سليم عن طريق حقن خلاصة الخلايا المصابة باللوكيميا بعد ترشيحها. ولم تأخذ هذه التجربة الاهتمام الكافي في ذلك الحين حيث لم تكن اللوكيميا بعد تعد بصفة عامة مرضًا خبيثًا، وبالتالي لم تحقق تلك النتائج أثرًا ملموسًا في الدوائر العلمية إلا بعد أن قام العالم الأمريكي بيتون روس عام ١٩١١ بنقل ورم مصمت من دجاج مصاب بورم إلى دجاج سليم أيضا. ودلت كلتا التجربتين على وجود نوع ما من «العوامل القابلة للترشيح» التي لها ضلع في تكون السرطان، غير أن تلك التجارب كانت سابقة على التعرف على الفيروسات وتحديد مواصفاتها. ونظرًا لهذا الافتقار إلى المعرفة وكذلك لما كانت الأورام لا تسلك عمومًا سلوك الأمراض المعدية، تباطأ المجتمع العلمي في إدراك أهميتها. وحقيقة الأمر، أن روس اضطر للانتظار أكثر من ٥٠ عامًا حتى ينال جائزة نوبل عن عمله البحثي فيما صار معروفًا بعد ذلك باسم فيروس ساركوما روس.

على امتداد السنوات الفاصلة بين التاريخين، بدأ علماء رواد آخرون في علم فيروسات الأورام في الكشف عن الآليات الجزيئية التي تشترك في نشوء الأورام. وباستخدام الجمع بين السلالات المعرضة للورم من حيوانات التجارب وتقنيات زراعة الخلايا معمليًّا، تعرف العلماء على جينات فيروسية يمكنها تحويل الخلايا الطبيعية إلى خلايا أشبه بخلايا الورم في أطباق الاستزراع كما حثوها أيضًا على تكوين الأورام عند حيوانات التجارب. وتسمى تلك الجينات جينات الأورام الفيروسية، وكان الكشف عن الطرق المتنوعة التي تحول بها الخلايا إلى خلايا سرطانية أمرًا محوريًّا استخدم في معرفة الآليات الجزيئية الداخلة في نشوء السرطان بصفة عامة. والأهم هو أن اكتشاف الثمانينيات حقيقة أن جينات الأورام الفيروسية لها نظائر في جينوم الخلايا الطبيعية (وتسمى طليعة الجين الورمي) أدى إلى إدراك أنه في وقت ما من الماضي السحيق لا بد أن تلك الفيروسات المسببة للأورام التقطت، أو تبادلت جينات أورامها مع الخلايا التي تصيبها بالعدوى.

تتكون الأورام عندما تتحرر خلية واحدة داخل كائن حي من القيود الطبيعية التي تحد وتنظم عملية نموها، فتبدأ في النمو دون سيطرة. ثم تنتج تلك الخلية الهوجاء بعد ذلك كمية هائلة من الخلايا المشابهة، مشكِّلة ورمًا (أو سرطانًا) يغزو الخلايا المحيطة به.

ولهذا فإن الخلايا السليمة محكومة بالعديد من الضوابط والتوازنات الكيميائية شديدة التعقيد التي تضمن عدم نموها أو انقسامها أو بلوغها الشيخوخة إلا في الوقت المناسب. فلا نتعجب إذن أن نعلم أن حدوث السرطان ناتج من ظهور طفرات تغير من وظيفة الجينات التي تنظم الضوابط الحيوية للخلية. فكل من زيادة نشاط الجينات التي تحث على انقسام الخلية وتسمى جينات الأورام الخلوية وتشمل طليعة الجين الورمي التي تلتقطها بعض الفيروسات المسببة للأورام والانخفاض في وظيفة الجينات التي تثبط الانقسام الخلوي أو تستحث موت الخلية وتسمى الجينات المثبطة للأورام سوف يكون له تأثير يحرر الخلية من القيود الطبيعية المفروضة عليها وذلك لصالح التوالد غير المنضبط.

مثال عن الفيروسات المسببة للأورام في الحيوانات وهو فيروس الورم الحليمي في الأبقار

Bovine Papillomavirus (WARTS)

فيروس الورم الحليمي البقري (BPV) هو فيروس ذو جينوم دائري صغير مزدوج الشريط للحمض النووي (dsDNA) ينتمي إلى عائلة Papillomaviridae ، والذي له مدارية للأنسجة الظهارية والمخاطية (Tropism) وتسبب العدوى به ثآليل في الجلد والقناة الهضمية ، ونادراً ما تكون سرطانات الجهاز الهضمي والمثانة.

فيروسات الورم الحليمي هي فيروسات خاصة بالأنواع ، وحتى في مستوى التجارب  ، لا تصيب أي مضيف آخر غير مضيفهم الطبيعي. الحالة الوحيدة المعروفة لـ عدوى الأنواع المتقاطعة هي إصابة الخيول والخيليات الأخرى بفيروس BPV-1 و BPV-2.

التسمية والتقسيم:
تم تصنيف BPVs الستة المتميزة جيدًا في الأصل إلى مجموعتين فرعيتين ، بناءً على بنية الجينوم وعلم الأمراض المعترف به: المجموعة الفرعية A والمجموعة الفرعية B.
– تتألف المجموعة الفرعية A من BPV-1 و BPV-2 و BPV-5. يتم تعريف BPVs بشكل عام على أنها فيروسات ليفية حلقية ، أي الفيروسات التي تصيب كل من الظهارة (النسيج الطلائي الظاهري) والأدمة الكامنة ، مما يؤدي إلى ظهور الأورام الليفية الحليمية.
– تتألف المجموعة الفرعية B من BPV-3 و BPV-4 و BPV-6 ، و BPVs الظهارية البحتة التي تصيب الظهارة فقط وتسبب الأورام الحليمية الحقيقية. تم مؤخرًا إعادة تصنيف فيروسات الورم الحليمي وفقًا لتسميات الحروف اليونانية المستخدمة لعائلات الفيروسات الأخرى.

الأعراض والوبائية :

تحدث العدوى أما بطريقة مباشرة بالتماس مع الحيوان المصاب او بطريقة غير مباشرة (الوشم ، الترقيم ، الجز..الخ) بين الحيوانات المريضة والأخرى السليمة .

يصيب المرض ظهارة الجلد ، مما يؤدي الى تكاثر الخلايا الجلدية وتطورها الى كتل ذات عنق تشبه كتلة القرنبيط / ومتباينة الأحجام ما بين بضع سنتميترات الى احجام اكبر من ذلك .

الشكل الشائع من المرض هو الذي يسببه فيروس BPV-2 والذي ينتج العديد من الثآليل المعنّقة فوق رأس الحيوان ،الصدر ، والرقبة وهذه الآفات تشفى تلقائيا في مدة تتراوح مابين بضع اسابيع وحتى عدة شهور ، وغالبا لا تكون مزعجة للحيوان ما عدا اذا تواجدت في اماكن معينة مثل المنطقة حول العينين .

في المقابل فإن العدوى بالنوع الفيروسي BPV1 تكون الإصابة غالباً على الحلمات وحشفة القضيب . وتنتقل ثآليل القضيب غالبا من خلال الكدمات البسيطة على القضيب مما يسمح للفيروس بالدخول واحداث المرض .الثآليل على القضيب قد تتسبب في مشاكل تناسلية للحيوان فقد تمنع الثور من التلقيح ،وقد تعيق القضيب من الدخول او الخروج بشكل صحيح ، وفي هذه الحالة قد يتم اللجوء إلى الحل الجراحي ، و اراحة الحيوان من العملية الجنسية لمدة 2-4 اسابيع حتى شفاء الآفات .

الثآليل قد تتكرر حدوثها ، وهناك بعض الشواهد على فعالية التحصين ضد تكرار حالات الإصابة بهذا المرض . وهناك انواع اخرى اقل شيوعا من هذا الفيروس مثل BPV-4 والذي يصيب الجهاز الهضمي والمثانة البولية ، وكذلك النوعان BPV5 ، BPV6والذان يصيبان حلمات الضرع .

كيف تنتقل العدوى

هناك معرفة بسيطة حول انتقال هذا المرض بين الحيوانات. لكن تجمعات الحيوانات في أماكن محصورة
من المعروف أنها أكثر عُزلًا وعرضة للعدوى بسبب قد يحدث انتشار الفيروس مباشرة من خلال الاتصال المباشر أو غير المباشر ، بصرف النظر عن طريقة انتقال الجلد للجلد المعروفة ، تم الإبلاغ أيضًا عن ناقل مفصلي وانتقال عمودي كأنماط محتملة للانتقال. الاهتمام المتزايد بدراسة BPV وانتقاله عن طريق الدم
كشف أن BPV يمكن أن ينتقل من خلال غير الظهارية الأنسجة والسوائل. هذا يتفق مع الكشف عن BPV في الأنسجة والخلايا المختلفة مثل البويضات ، المبيض ، الرحم ، وغسل الرحم.
ومع ذلك ، فإن الآلية الكامنة وراء الإرسال غير واضحة من BPV.

النتائج الحديثة لـ BPV في البشرة و تشكيل قسيمات L1 من ساركويد الخيول و الفيروس النشط يمكن أن يساعد في الجلد الطبيعي للخيول في تفسير حدوث ساركويد الخيول في الحيوانات التي تبقى بعيدة عن أي مصدر لفيروس الأبقار ،خاصة عند وضعه على اتصال وثيق مع المصابين الآخرين من الخيول. يُعتقد أن الذباب يمكن أن يكون ناقلًا لـ BPV وينقل الفيروس بين الأبقار والخيول ، وهذا هو انتقال ناقلات المفصليات. بدلاً من ذلك ، يمكن أن تنتقل عدوى BPV عبر ممارسات إدارة مستقرة أو تنتقل إلى الجروح الموجودة بالفعل من المراعي الملوثة ، من خلال ملامسة المواد الملوثة وآلات الحلب والسائل المنوي.

الاستجابة المناعية للمرض:
تعيش الفيروسات ومضيفيها في علاقة متوازنة بدقة. يجب أن تكون الفيروسات قادرة على التغلب على الاستجابة المناعية للمضيف لتتكاثر وتنتج ذرية معدية.
ومع ذلك ، على الرغم من قدرة الفيروس على التهرب من المراقبة المناعية ، في نهاية المطاف ، يقوم المضيف باستجابة مناعية فعالة ويتم القضاء على الخلايا المصابة بالفيروسات والفيروسات.
الاستجابة المناعية للماشية لـ BPV ضعيفة بشكل مدهش. الحيوانات قد تحمل أورامًا ضخمة ، وتنتج الفيروس بكميات كبيرة بشكل فعال ، لكن الماشية لا تستجيب بسهولة لمستضدات BPV أثناء العدوى ونادرًا ما يتم اكتشاف الأجسام المضادة لـ BPV. هذا هو الحال بالنسبة لجميع أنواع BPV التي تم فحصها ، مع استبعاد نوع الفيروس أو موقع الإصابة بسبب الاستجابة الخلطية الضعيفة.
يعود فشل الجهاز المناعي في التعرف على الفيروس أو الفيروس القادم إلى حقيقة أن دورة حياة الفيروس كلها مقتصرة على الظهارة وبالتالي لا تكون على اتصال بجهاز المناعة.
هذا التفسير مدعوم بحقيقة أن حيوانات الحقل المصابة بأورام متقرحة ونزيف لديها عيارات عالية من الأجسام المضادة الطبيعية المضادة لـ BPV ويمكن الحصول على استجابات جيدة للأجسام المضادة بعد التلقيح العضلي بالفيروس المنقى أو البروتينات الفيروسية ، مما يؤكد ذلك فقط عند تلف الورم الحليمي ، أو عتبة ذات طبيعة غير معروفة يتم الوصول إليها عن طريق التحصين ، تتلامس المستضدات الفيروسية مع الخلايا المناعية. يمكن ملاحظة استجابات الخلايا التائية والخلايا البائية الضعيفة لبروتينات القفيصة أو البروتين المحول E7 في بعض الحيوانات في مراحل لاحقة من العدوى ويبدو أنها مرتبطة برفض الورم الحليمي.

التحصين

أحد الأهداف الرئيسية لأبحاث فيروس الورم الحليمي هو تطوير لقاحات من شأنها إما منع العدوى الفيروسية (اللقاحات الوقائية) أو تسريع رفض الأورام الحليمية (اللقاحات العلاجية) مما يؤدي إلى انخفاض معدل الإصابة بسرطان الشرج التناسلي البشري ، حيث تلعب عدوى فيروسات الورم الحليمي البشري دورًا محوريًا.
الملاحظة أنه على الرغم من ضعف الاستجابة المناعية لعدوى BPV ، إلا أن الاستجابة المناعية السريعة والممتدة تحدث عندما يتم تحصين الماشية ببروتينات BPV مما أدى إلى تطوير ناجح للقاحات المضادة لـ BPV.
تم تحقيق التطعيم الوقائي باستخدام فيريونات BPV-1 وتم الحصول على الأجسام المضادة المعادلة للفيروس عن طريق التطعيم ببروتين BPV-1 L1.
التطعيم الوقائي:

التطعيم مع BPV-4 L2 يحث على الحماية من التحدي بواسطة BPV-4. تم الحصول على نتائج مماثلة بعد تلقيح الأرانب باستخدام CRPV L2 مما يشير إلى أن الحماية التي يسببها L2 قد تكون ظاهرة عامة. المناعة التي يسببها BPV-4 L2 هي طويلة الأمد والحيوانات المحصنة مقاومة لتحدي الفيروس الثاني بعد أكثر من عام من التطعيم. يتم منح المناعة عن طريق الطرف N في L2 وتطور العجول المحصنة أجسامًا مضادة للفيروسات. تم تحديد ثلاثة حواتم من الخلايا البائية المناعية في الطرف N من L2 ، و 20 أمينًا واحدًا الببتيد الحمضي الطويل (بقايا 131-151) المقابل لأحد الحلقات كافية للحماية الكاملة من العدوى. تتوافق هذه النتائج مع الملاحظة التي تشير إلى أن الطرف N لـ L2 مكشوف على سطح فيريون BPV-1 وبالتالي يمكن لجهاز المناعة الوصول إليه. ومن المثير للاهتمام ، أن حواتم BPV-4 L2 متماثلة وتتفاعل مع الحواتم المحددة في بروتين L2 للعديد من فيروس الورم الحليمي البشري التناسلي مما يؤدي إلى التنبؤ أن اللقاحات التي تعتمد على بروتينات HPV L2 قد تثير مناعة وقائية من النوع المتقاطع لدى البشر.
يتم تحييد BPV-4 بواسطة الأمصال المضادة لـ L2 بعد دخول الخلية ، لكن آليات هذا التحييد داخل الخلايا غير معروفة.
لذلك ، على الرغم من أن BPV-4 L2 يوفر لقاحًا وقائيًا قويًا ، إلا أنه لا يحمي من العدوى بل من المرض.
التطعيم العلاجي. تطعيم العجول ببروتين BPV-4 E7 لا يمنع العدوى. ومع ذلك ، في الحيوانات الملقحة يكون تطور الورم الحليمي أبطأ ومدة الورم الحليمي أقصر من الحيوانات الضابطة. في العجول الملقحة لا تصل الورم الحليمي إلى المرحلة النهائية من التطور وتبدأ في التراجع في مرحلة مبكرة. تنتج العجول التي تم تلقيحها أجسامًا مضادة ذات عيار عالٍ موجهة إلى ثلاث حواتم من الخلايا البائية المناعية وتطور استجابة مناعية خلوية قوية لاثنين من حواتم الخلايا التائية يتم اختراق الأورام الحليمية المتراجعة بشكل طبيعي من خلال أعداد كبيرة من الخلايا الليمفاوية المنشطة ، ولكن لا يُعرف أي مستضدات فيروسية يتم توجيه الخلايا اللمفاوية ضدها ، أو ما إذا كانت الاستجابة المناعية الخلوية في العجول المحصنة مماثلة لتلك التي تتوسط رفض الورم الحليمي الطبيعي.

الوقاية من العدوى ومكافحتها وعلاجها:
التدخلات العلاجية والجراحية التالية لها تستخدم في علاج الورم الحليمي في الأبقار والخيول ولكن لها فعالية محدودة. تشمل هذه التدخلات الحقن في الوريد مع كلوريد المغنيسيوم ، والتي تم الإبلاغ عن فعاليتها في الورم الحليمي الجلدي البقري ، عندما تكون الآفات قليلة ، يوصى بالإزالة الجراحية للآفات ، جنبًا إلى جنب مع العلاج بالإيفرمكتين ومحفزات المناعية.
يمكن أن تكون السيطرة على مجموعات الحشرات الماصة للدم في الحقول فعالة في وقف انتقال ناقلات فيروس BPV ، على الرغم من أن هذه ليست الآلية الرئيسية لانتشار الفيروس.
يظل التطعيم هو أفضل طريقة للوقاية ضد الورم الحليمي كما تناولناه بالتفصيل.

العلاج :

معظم الحالات تشفى دون تدخل علاجي في فترة تتراوح بين عدة أسابيع حتى اشهر ، ولكن في العديد من الحالات قد يتم التدخل البيطري لازالة تلك الثآليل ، اما لأسباب تجميلية كما في حالات عرض الحيوان للبيع ، او بسبب مشاكل قد تتسبب بها الثآليل مثل نموها حول العينين او القضيب كما ذكر سالفاً ، قد تتم إزالة الثؤلول بإستخدام الجراحة ، ويعتمد ذلك على مدى انتشار الآفة ومكان وجودها وحتى الأن لا يوجد لقاح على المستوى البيطري لفيروسات الأورام الحليمية في الأبقار.

 د.أحمدفوزي –  باحث في قسم الفايرولوجي –  معهد بحوث الصحة الحيوانية – مركز البحوث الزراعية – مصر